EUROPA
PRESS
16 abril
2019
Un
péptido sintético puede inhibir la toxicidad y la agregación de proteínas en
Alzheimer
El Alzheimer es una enfermedad de
agregación. Las neuronas en el cerebro humano producen una proteína llamada
beta amiloide. Estas proteínas por sí mismas,
llamadas monómeros de beta amiloide, realizan tareas
importantes para las neuronas, pero en los cerebros de las personas con
enfermedad de Alzheimer, los monómeros beta amiloides han abandonado sus trabajos y se han unido.
Primero, forman oligómeros,
pequeños grupos de hasta una docena de proteínas, luego cadenas más largas y,
finalmente, depósitos grandes llamados placas. Durante años, los científicos
creían que las placas desencadenaban los trastornos cognitivos característicos
de la enfermedad de Alzheimer, pero una investigación más reciente implica que
los agregados más pequeños de beta amiloide son los
elementos tóxicos de esta enfermedad.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la
Universidad de Washington, en Estados Unidos, ha desarrollado péptidos
sintéticos que atacan e inhiben esos pequeños agregados tóxicos. Como informan
en un artículo publicado esta semana en 'Proceedings of the National
Academy of Sciences', sus
péptidos sintéticos, que están diseñados para plegarse en una estructura
conocida como lámina alfa, pueden bloquear la agregación beta de amiloide a principios de y en la etapa más tóxica cuando se
forman los oligómeros.
El equipo demostró que la actividad de bloqueo de la lámina
alfa sintética redujo la toxicidad activada por beta amiloide
en células neurales humanas cultivadas en cultivo, e
inhibió los oligómeros beta amiloides
en dos modelos animales de laboratorio para el Alzheimer. Estos hallazgos
agregan evidencia al creciente consenso de que los oligómeros
beta-amiloides, no las placas, son los agentes
tóxicos detrás de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados también indican que las hojas alfa sintéticas
podrían formar la base de la terapéutica para eliminar oligómeros
tóxicos en las personas, de acuerdo con la autora correspondiente Valerie Daggett, profesora de
bioingeniería de la Universidad de Wisconsin y miembro del cuerpo docente del
Instituto de Ingeniería y Ciencias Moleculares de la Universidad de Washington,
en Estados Unidos.
"Se trata de apuntar a una estructura específica de
beta amiloide formada por los oligómeros
tóxicos, dice Daggett. Lo que hemos demostrado aquí
es que podemos diseñar y construir láminas alfa sintéticas con estructuras
complementarias para inhibir la agregación y la toxicidad de la beta amiloide, mientras se dejan intactos los monómeros
biológicamente activos".
Las proteínas celulares asumen muchas estructuras en 3D
diferentes, generalmente al plegarse primero en ciertos tipos de formas
básicas. La lámina alfa es una estructura proteica no estándar, descubierta por
el grupo de Daggett mediante simulaciones
computacionales. El equipo de investigación ha demostrado previamente que las
hojas alfa están asociadas con la agregación de beta amiloide.
Estos y otros hallazgos relacionados indican que, en la
naturaleza, es probable que las hojas alfa ocurran solo en casos raros cuando
las proteínas se pliegan incorrectamente e interactúan de manera que interrumpe
la función celular, lo que lleva a enfermedades denominadas "plegamiento
incorrecto de proteínas" como el Alzheimer.
En este nuevo artículo, Daggett y
su equipo proporcionan evidencia de que los oligómeros
beta amiloides forman una estructura de lámina alfa a
medida que se agregan en cadenas y placas más largas. De manera crítica, las
hojas alfa sintéticas del equipo pueden bloquear esta agregación
específicamente al unir y neutralizar los oligómeros
tóxicos.
Los oligómeros, los agentes tóxicos que alteran las neuronas
Utilizando técnicas espectroscópicas novedosas y
convencionales, el equipo de Daggett observó las
etapas individuales del desarrollo de los grupos beta amiloides,
desde los monómeros hasta los oligómeros de seis y 12
proteínas hasta las placas, en líneas celulares neurales
humanas. Los investigadores confirmaron que los estadios oligoméricos
eran más tóxicos para las neuronas, lo que concuerda con los informes clínicos
de las placas beta amiloides en los cerebros de las
personas que no tienen Alzheimer.
"La beta amiloide
definitivamente desempeña un papel principal en la enfermedad de Alzheimer,
pero, aunque históricamente la atención ha estado en las placas, cada vez más
investigaciones indican que los oligómeros beta amiloides son los agentes tóxicos que alteran las
neuronas", afirma Daggett.
Además, los investigadores diseñaron y construyeron pequeños
péptidos de lámina alfa sintéticos, cada uno compuesto de solo 23 aminoácidos,
los componentes básicos de las proteínas. Los péptidos sintéticos se pliegan en
una estructura similar a una horquilla y no son tóxicos para las células. Pero
las láminas alfa sintéticas neutralizaron los oligómeros
beta amiloides en cultivos de células neuronales
humanas, inhibiendo la agregación adicional mediante el bloqueo de partes de
los oligómeros involucrados en la formación de grupos
más grandes.
Los péptidos también protegieron a los animales de
laboratorio del daño de oligómeros tóxicos. En
muestras de tejido cerebral de ratones, el equipo observó una caída de hasta el
82 por ciento en los niveles de oligómero beta amiloide después del tratamiento con un péptido de lámina
alfa sintético. La administración de una lámina alfa sintética a ratones vivos
provocó una caída del 40 por ciento en los niveles de oligómero
beta amiloide después de 24 horas.
En el gusano común de laboratorio 'Caenorhabditis
elegans', otro modelo para la enfermedad de
Alzheimer, el tratamiento con láminas alfa sintéticas retrasó el inicio de la
parálisis inducida por beta amiloide. Además, los
gusanos 'C. Elegans' mostraron signos de daño
intestinal cuando se les alimentó de bacterias que expresan beta amiloide. Ese daño se inhibió cuando los científicos
trataron por primera vez a las bacterias con sus hojas alfa sintéticas.
El equipo de Daggett continúa los
experimentos con láminas alfa sintéticas para diseñar compuestos que son aún
mejores para eliminar los oligómeros beta amiloides. Para el estudio actual, los científicos también
crearon un ensayo de laboratorio novedoso que utiliza una hoja alfa sintética
para medir los niveles de oligómeros beta amiloides. Creen que este ensayo podría formar la base de
una prueba clínica para detectar oligómeros tóxicos
en personas antes de la aparición de los síntomas del Alzheimer.
"Lo que realmente buscamos son posibles terapias contra
la beta amiloide y medidas de diagnóstico para
detectar oligómeros tóxicos en las personas, dice Daggett. Esos son los próximos pasos".